D’une expérience surangineau médicament le plus célèbre pour dysfonction érectilecommunément appelée impuissance : l’histoire de sildénafildéveloppé par Pfizer et connu sous le nom commercial de Viagra®est une histoire courante dans la recherche scientifique, faite d’études approfondies, mais aussi de timing et intuition de chercheurs. En recherchant une alternative aux médicaments couramment utilisés contre l’angine, une maladie cardiovasculaire caractérisée par un réduction du flux sanguin vers le cœurles sujets de l’étude ont commencé à signaler des « érections » comme effet secondaire. Ayant compris le potentiel du médicament, les chercheurs ont changé l’orientation de leurs études, évaluant son utilité dans le traitement de dysfonction érectile. Ces études n’ont pas seulement donné naissance au mythe du « pilule bleue», mais aussi de nouvelles méthodologies de recherche, toute une classe de médicaments et aujourd’hui le sildénafil retrouve une nouvelle vie grâce à la recherche sur diverses maladies caractérisées par un mauvais apport sanguin local.
À la recherche d’un nouveau médicament contre l’angine de poitrine
Nous sommes dans les années 80, précisément en 1986. Dans les usines Sandwich au Royaume-Uni, Pfizer commence à tester de nouveaux médicaments pourangine de poitrineune maladie coronarienne causée par une mauvaise circulation sanguine vers le cœur et caractérisée par une douleur thoracique intense.
Médicaments de premier choix, je nitratesagissent comme une source exogène de monoxyde d’azote (NON), un médiateur important de diverses réactions dans notre corps. En fait, le NO stimule la formation d’un deuxième médiateur, le GMPc (guanosine monophosphate cyclique). À son tour, le GMPc induit un relâchement des muscles lisses entourant les artères et les veines, conduisant à une vasodilatation, ce qui entraîne une un plus grand apport sanguin au myocarde e diminution de la pression cardiaque.
Le problème avec ces médicaments est qu’ils peuvent donner un type particulier de tolérance appelé tachyphylaxiec’est-à-dire que le corps s’habitue rapidement au médicament, qui a donc moins d’effet. Les chercheurs de Pfizer recherchaient des médicaments capables d’agir sur les phosphodiestérases (PDE), les enzymes qui dégradent le GMPc, afin qu’il reste plus longtemps en circulation et prolonge son action vasodilatatrice.
Prometteur en laboratoire, décevant chez l’humain
À partir d’études in vitro et in vivo, les chercheurs ont obtenu une molécule prometteuse : Royaume-Uni -92 480mieux connu sous le nom sildénafilavec lequel ils ont poursuivi les études et sont passés à la phase suivante d’essais cliniques sur des volontaires sains. Malheureusement, la transition du laboratoire à l’homme n’était pas si excitante.
Le sildénafil a effectivement réduit la tension artérielle, mais de manière très modérée. De plus, il avait un demi-vie très court : cela signifie qu’une fois pris et arrivé dans le sang, il a été rapidement métabolisé, de sorte qu’il aurait fallu prendre plusieurs doses, même assez élevées, au cours de la journée. De plus, il a interagi avec les nitrates eux-mêmes, le rendant finalement pas très adapté pour la poursuite du développement du médicament.
Effets secondaires intéressants du sildénafril
C’était lors d’une étude clinique, étude 148-207que les patients (ou selon certaines histoires, les infirmières) ont commencé à signaler un effet secondaire étrange : en prenant du sildénafil 3 fois par jour, après quelques jours, ils ont eu une érection !
Au début, l’idée d’un médicament contre la dysfonction érectile a été écartée car cet effet ne s’est développé que après quelques jours de priseun peu gênant pour l’usage prévu. Ce n’est que lorsque la physiologie de l’érection, qui implique le même mécanisme de NO-cGMP que l’angine de poitrine, est devenue plus claire que nous avons entrevu le potentiel du sildénafil, pris selon les besoins, pour soutenir et améliorer le processus d’érection.
En fait, comme pour l’angine de poitrine, le GMPc provoque vasodilatation et augmente donc le flux sanguin vers le pénis, permettant ainsi l’érection. L’inhibition de la phosphodiestérase, en particulier de l’isoforme PDE-5, pourrait être une stratégie gagnante. À cette époque, ils étaient utilisés pour traiter la dysfonction érectile. vasodilatateurs injectés localement (particulièrement douloureuse) au niveau des corps caverneux du pénis, une thérapie naturellement inconfortable, envahissant et avec des effets secondaires graves, car cela a conduit à priapismeune condition d’érection persistante (plus de 4 heures), douloureuse et avec risque de saignement et d’ecchymoses.
Ayez un médicament que vous pourriez prendre oralementselon les besoins, avec peu d’effets secondaires transitoires (maux de tête, indigestion et rougeurs) et qui a eu un effet rapide, a beaucoup séduit les chercheurs. Des études in vitro ont confirmé que le sildénafil inhibait la PDE-5 et en 1993, la première étude clinique (étude 148-350) a été réalisée pour évaluer l’efficacité du sildénafil sur la dysfonction érectile. Il n’existait aucun outil pour évaluer les effets du médicament, les chercheurs ont donc dû développer un questionnaire à soumettre aux patients et aux partenaires. Il s’agit duIndice international de la fonction érectile (IIEF, International Index of Erectile Function), devenu la norme encore utilisée aujourd’hui pour l’évaluation de la dysfonction érectile.
La commercialisation et les nouveaux usages du sildénafil
Les essais se sont poursuivis pendant encore cinq ans, confirmant l’efficacité du sildénafil pour favoriser et soutenir l’érection lors des rapports sexuels : c’était révolutionnaire. En 1998, la Food and Drug Administration (FDA) et quelques mois plus tard l’EMEA (European Medicines Evaluation Agency, actuellement EMA) ont approuvé lecommercialisation du citrate de sildénafilnom commercial Viagra®. La pilule bleue était recommandée pour tout type de dysfonction érectile, qu’elle soit secondaire à d’autres pathologies (comme le diabète, les lésions médullaires ou encore la prostatectomie), ou de type psychologiqueobtenant un succès et une diffusion immédiats.
Quelques années plus tard, en 2002, des études ont également commencé pour une utilisation dans une autre pathologie,hypertension artérielle pulmonairecaractérisé par une augmentation de la pression artérielle dans les poumons. En 2005, la FDA et l’EMEA approuvent la commercialisation du sildénafil sous le nom de Revatio.® pour le traitement de cette pathologie.
Depuis, même après l’avènement des médicaments génériques, la fortune du sildénafil ne s’est pas arrêtée, comme le démontrent les études actuellement en cours pour diverses pathologies, du COVID-19 à la maladie d’Alzheimer, du traitement de la douleur au syndrome de Raynaud lié à la sclérose en plaques. En général, ce sont des troubles qui ont un point commun approvisionnement en sang réduit dans des districts spécifiquesleoù le mécanisme d’action particulier du sildénafil pourrait être utile.
Sources